十八年携手合作砥砺前行新一代宫颈癌体外诊断试剂为妇女带来福音

2023年3月27日 by 没有评论

东方网记者傅文婧3月25日报道:宫颈癌是威胁女性健康的“红颜杀手”,近年来,国内宫颈癌发病率持续上升,且呈年轻化趋势。

在日前举行的2022年“上海产学研合作优秀项目奖”表彰大会上,由上海交通大学医学院附属仁济医院(以下简称“仁济”)、复星诊断科技(上海)有限公司(以下简称“复星诊断”)和舸生物科技(上海)有限公司(以下简称“怡舸生物”)展开产学研医合作的《新一代宫颈癌体外诊断试剂的临床研究成果转化和应用》荣获一等奖。

2000年以来,原巴氏涂片筛查方案由于技术手段落后,漏诊率高,难以满足国内日趋严峻的防治形势需求。此时,国际宫颈癌筛查方案发生了根本变革,学术界已经明确90%以上宫颈癌由人瘤病毒(HPV)引起,为此,在宫颈细胞学检查(巴氏涂片、液基薄层片等)基础上引入了HPV脱氧核糖核酸(DNA)检测和基于p16(与病毒致癌机制相关的功能标志物)的细胞病理鉴别诊断技术。

2003年左右,仁济妇产科临床研究工作者就注意到国内宫颈癌筛查和诊断试剂被国外技术、国外产品垄断的后果,而且在应用HC2和CINtec这些国外诊断试剂的过程中,很快就发现了它们的固有技术缺陷如:核酸检测灵敏度、分型定量能力、免疫标记难度等。于是,仁济医院联合当时上海市第一妇婴保健院、复旦大学附属红房子医院的临床专家和教授,逐步探索出了一条自主研发国产化HPV核酸检测、p16免疫标记试剂的道路。

为能将新一代宫颈癌筛查和诊断技术(主要是病因学指标人瘤病毒(HPV,human papillomavirus)核酸分型定量检测技术,以及危险度分层指标p16蛋白定量检测技术)转化为临床可用工具,推广到全国,以阻遏国内2000年后迅速抬头的宫颈癌发病率,自2004年起,仁济医院妇产科(上海市妇科肿瘤重点实验室)与复星诊断、怡舸生物经过18年的产学研医合作,将新技术转化为一系列体外诊断用医疗器械产品。

在长期合作过程中,合作各方充分发挥各自优势,经过多轮次多中心临床试验,成功注册和生产了多个类别、批次的新一代宫颈癌体外诊断试剂。其中,复星诊断承担制造的“多亚型HPV核酸检测试剂盒(PCR法)”自2008年获得国家药监局注册证后,持续更新换代至今;怡舸生物公司承担制造的“p16单克隆抗体检测试剂盒(流式细胞仪法)”自2018年获地方药监局备案许可后,已推广到全国28个省、市、自治区。这些产品在很大程度上重塑了国内宫颈癌防治医疗服务体系,形成了更为系统、科学合理、符合国际当代理念和诊疗思维的高灵敏度筛查、危险度分层管理的新模式。

针对进口HC2产品只能检测13种高危型HPV且无法对病毒进行逐一分型定量检测的技术弱点,仁济临床研究人员设计了能够同时检测出100多种HPV亚型(或称:基因分型)并精确定量的多聚酶链式反应(PCR)简并引物和探针;针对国际上后来建立起来的HPV基因组致癌机制,开发了能够确定HPV感染物理状态的整合态HPV PCR检测新技术;针对p16免疫细胞化学法标记过程复杂、染色结果不稳定、诊断主观性强等缺点,制备了能够满足高通量自动化检测需要的p16蛋白专一识别性单克隆抗体(流式细胞仪用途)。这些研发成果填补了国外进口试剂留下的技术空白,大幅提升了临床对宫颈HPV感染和病理分子分型检测的周密性和精准度,是具有代际性的诊断技术升级工作。

这些技术升级换代成果经过合作企业复星诊断、怡舸生物的原理消化、技术理解、试剂盒试制、生产车间中试、GMP批量生产、国内多中心临床试验和药监局注册备案,最终转化为“人瘤病毒核酸检测试剂盒(PCR-荧光探针法)”、“人瘤病毒(HPV)基因分型检测试剂盒(荧光PCR熔解曲线单克隆抗体检测试剂盒(流式细胞仪法-FITC)”和“p16单克隆抗体检测试剂盒(流式细胞仪法)”等4个类别、8个批件的体外诊断试剂产品。 新一代宫颈癌体外诊断试剂从多个维度(核酸、蛋白)和多个层面(感染-整合-诱变)解决了宫颈癌筛查、危险度分层和一级预防等工作环节中的各个关键技术问题,整体上具有领先性、系统性和周密性特点,技术形态、应用模式方面具有示范、带头作用。

在医学领域,医院往往是唯一的需求感知者。仁济医院在宫颈癌这个细分领域,为了满足病人个体化精准化需求,会探求有针对性、有市场、能够真正攻克某一类疾病的新技术、新产品。在产学研医合作中,医院往往是新技术创造者,企业是研发经费提供者和成果转化者,医院最终又为新产品提供了考核和应用推广平台。医院内部架构是为与企业对接而服务,企业为新技术提供了生产、报批和销售服务。企业方面的优势在于告诉研究单位的研究人员,哪些技术有市场价值,哪些能被制造,哪些能被药监局批准。仁济医院主导的1+2合作模式就是建立在经常性讨论机制上,并一直强调成果共享。

临床领域的医学工作者原先总是处在理论探索和技术应用两个相互脱节的新技术转化流水线的两端(早期理论、终端应用),在新技术、新药、新设备,尤其体外诊断医疗器械方面,常处于观望和等待中。在当前产学研医合作机制的激励下,临床一线医疗工作者能够从临床问题出发,通过理论探索、实验尝试、技术设计、产品成型到最终解决临床问题,形成一个闭环研发过程。 这样的闭环研发过程减少了企业、应用单位之间的技术磨合成本、加速了产品生产、临床试验和报批流程,促进了医院技术革新速度和质量。使得临床问题有可能在有限时间内通过科研、生产攻关得到解决。对于广大妇女来说,HPV核酸检测试剂和p16单克隆抗体试剂的早日问世意味着有更低的宫颈癌发病机会,更有效的防癌保护,国内和本市宫颈癌发病率因此而逐渐降低。

产学研医合作大大加快了临床问题解决的速度,使得人民健康保障得到了跨跃式提高。仁济医院妇产科由此成为了新一代宫颈癌防治系列技术的全国学术带头人,提高了其自身的学术声誉和理论可信度,团结了国内知名临床单位,成为宫颈癌筛查和危险度分层管理的实践示范基地。在产品研发和应用反馈过程中碰到的临床新问题、新病种、新病例、新发病机制为宫颈癌预防、诊疗专业提供了更加丰富的实践和研究土壤,有力推进了国内和国际HPV致病、宫颈癌早期防治领域的学术进步。

在仁济医院宫颈癌筛查和危险度分层管理一体化预防、诊疗思想的指导下,复星诊断与怡舸生物将各自的临床市场资源、生产制造经验、医师宣传教育工作协调统一到了同一个医学理论背景和医疗器械采供系统中,使得临床需求得到了有效满足、产品应用逻辑和资源互补优势得到了整合和高效发挥。

复星诊断科技则成为国内首批HPV核酸检测试剂盒的第三类医疗器械注册证获得者,抢占了有利的市场资源和产品性能及生产标准主导权。尤其在简并引物、多亚型病毒并行PCR检测、复杂核酸扩增环境下保持产物专一性和检测灵敏度、对同源基因序列的等距离识别、定量扩增能力方。

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